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Unsere Ernährung und unser Lebensstil hinterlassen Spuren in unseren Genen und beeinflussen deren Expression. Das bedeutet, dass sich unsere Zellen, auch wenn die DNA eine konsistente Quelle genetischer Informationen bleibt, an externe Signale aus unserer Umgebung anpassen und je nach Bedarf bestimmte Gene aktivieren oder deaktivieren.
Diese Form der Regulierung, die außerhalb unseres genetischen Codes funktioniert, wird als Epigenetik bezeichnet. Obwohl sie ein wichtiger Aspekt der Fähigkeit unseres Körpers ist, sich an eine sich ständig verändernde Umwelt anzupassen, sind einige epigenetische Mechanismen an Krebs beteiligt.
„Epigenetische Aberrationen – wie die Gen-Stummschaltung durch DNA-Methylierung – werden häufig bei verschiedenen Krebsarten beobachtet und stehen in engem Zusammenhang mit der Tumorentstehung und -progression“, sagte Dali Han, leitender Forscher am Beijing Institute of Genomics an der Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.
Akute myeloische Leukämie ist ein Blutkrebs, ein unkontrolliertes Wachstum weißer Blutkörperchen, das unter anderem Anämie, Blutungen und Immunschwäche verursacht und eine verheerende Prognose hat – nur jeder vierte Patient überlebt die ersten fünf Jahre nach der Diagnose .
Ältere Leukämiepatienten oder Patienten mit Vorerkrankungen können die Standardbehandlung, bei der es sich um eine intensive Chemotherapie handelt, nicht durchführen. Diese Behandlung kann für diese Patienten lebensbedrohlicher sein als der Krebs selbst, da die Chemotherapie nicht nur Krebszellen, sondern auch andere gesunde Zellen des Körpers beeinträchtigt und Gewebe und Organe schädigen kann. Viele Patienten dieser Kohorte stellen nach der Behandlung keine Verbesserung der Lebenserwartung fest.
A neue Studie veröffentlicht in Fortgeschrittene Wissenschaft von einem internationalen Forscherteam unter der Leitung von Han hat eine spezifische epigenetische Signatur in den Krebszellen von Leukämiepatienten identifiziert, die auf eine neue Krebsbehandlung namens Azacitidin ansprechen. Die Ergebnisse dieser Forschung stellen einen Schritt hin zu einer personalisierteren Therapie gegen Leukämie und Präzisionsmedizin dar.
„Im Fall von Leukämie ist Azacitidin eine wertvolle Behandlungsoption für diejenigen, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen“, sagte Han. „Unsere Studie liefert mechanistische Einblicke in die therapeutische Reaktion auf solche Therapien, die bei der Entwicklung wirksamerer Behandlungsstrategien helfen oder die Auswahl geeigneterer Patientenuntergruppen für die Behandlung ermöglichen können.“
Eine Vorkonditionierungsbehandlung vor der Chemotherapie
Methyltransferasen sind eine spezifische Gruppe epigenetischer Proteine, die durch einen Prozess namens DNA-Methylierung eine wichtige reversible Veränderung der Gesamtstruktur der DNA ermöglichen. Bei diesem Prozess überwacht die Methyltransferase eine chemische Reaktion, bei der eine Methylgruppe (CH) entsteht3) wird an bestimmten Stellen innerhalb der DNA-Doppelhelix hinzugefügt. Dadurch wird die Faltung und Speicherung der DNA beeinflusst, was letztendlich über die Aktivierung oder Unterdrückung von Genen basierend auf ihrer Zugänglichkeit innerhalb der helikalen Struktur entscheidet.
Krebszellen haben die Fähigkeit, normale epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung zu kapern und so die Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren, die sie zur kontinuierlichen Teilung und zur Resistenz gegen Chemotherapie benötigen. Es gibt jedoch einen Lichtblick, denn der epigenetische Zustand der Zellen ist reversibel, was Raum für epigenetische Medikamente wie Azacitidin, das Methyltransferasen hemmt, in der Krebstherapie lässt.
Obwohl Genexpression und epigenetische Profilierung noch nicht routinemäßig in die klinische Praxis übernommen wurden, können solche Ansätze bei der Prognose und Behandlungsentscheidungen bei akuter myeloischer Leukämie hilfreich sein.
Ein spezifisches Muster der DNA-Methylierung namens 5hmC – insbesondere die Methylierung der DNA-Base Cytosin – tritt bei einigen Krebsarten auf, einschließlich akuter myeloischer Leukämie. „Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass die 5hmC-Spiegel mit der Tumorentstehung zusammenhängen“, schrieb das Team in seiner Arbeit. „Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass die AZA-Behandlung den zellulären Spiegel und die genomische Verteilung von 5hmC beeinflusst, was als robuster diagnostischer und prognostischer Biomarker für breite Krebsarten verwendet werden könnte.“
„Es wurde gezeigt, dass Azacitidin fehlerhaft stummgeschaltete Gene wiederherstellt und antivirale angeborene Immunantworten hervorruft“, sagte Guanghao Liang, ein Ph.D. Student in Hans Labor und Erstautor der Studie. „Auf dieser Grundlage postulierten wir, dass AZA bösartige Zellen für eine zytotoxische Therapie sensibilisieren könnte.“ Dies bedeutet, dass die Behandlung mit Azacitidin die Epigenetik von Krebszellen wiederherstellen könnte, sodass sie auf eine Chemotherapie ansprechen könnten.
Um die Patienten besser auf die Chemotherapie ansprechen zu lassen, gaben Han und das Team Leukämiepatienten fünf Tage lang Azacitidin als Vorbehandlung vor der Chemotherapie. Sie fanden heraus, dass sich die Signatur von 5hmC nach der Behandlung mit Azacitidin veränderte und Gene, die für die Steuerung der Zellteilung – und Ziele der Chemotherapie – verantwortlich sind, reaktiviert wurden. Patienten, die auf die Azacytidin-Vorbehandlung in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie ansprachen, zeigten eine bessere Überlebensrate.
Azacitidin verbesserte auch die Reaktion des Immunsystems der Patienten auf die Krebszellen. „Eine fünftägige Behandlung mit Azacitidin wurde induziert […] Toxizität, die durch natürliche Killer – eine Gruppe von Immunzellen, deren Aufgabe es ist, nach Krebszellen Ausschau zu halten und diese zu zerstören – vermittelt wird, was auf eine verstärkte Abtötung von Leukämiezellen hindeutet [by these immune cells]“, sagte Liang.
Der Meilenstein der Studie war jedoch, dass das Team eine spezifische Signatur von 5hmC in 11 Genen von Patienten entdeckte, die bereits vor Beginn der Therapie auf Azacitidin ansprachen. Diese epigenetische Signatur auf der DNA von Krebszellen fungiert als Biomarker, der vorhersagt, welche Patienten von der Behandlung profitieren werden.
„Diese 5hmC-Biomarker sind vielversprechend für die Vorhersage des Behandlungsansprechens auf AZA-basierte Therapien und könnten breitere Anwendungsmöglichkeiten haben“, fügte Liang hinzu.
Nicht-invasive Biomarker, um Präzisionsmedizin für alle Wirklichkeit werden zu lassen
Die Erkenntnis, dass eine Vorbehandlung den Erfolg der Chemotherapie bei diesen Patienten fördert und dass die epigenetische Signatur von 5 hmC dabei helfen kann, zu bestimmen, welche Patienten von der Behandlung profitieren, ist von Bedeutung.
„Die Autoren haben einen Kandidaten identifiziert [biomarker] zur Stratifizierung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie – klassifizieren Sie sie nach ihren Therapieerfolgschancen – vor der Behandlung“, sagte Shannon McWeeney, Professorin für Medizin an der Oregon Health & Science University (OHSU) und Leiterin der rechnergestützten Biomedizin des OHSU Beat AML-Konsortiums. und wer nicht an der Studie beteiligt war. Darüber hinaus wäre der Biomarker „nicht-invasiv – da er in Blutproben nachgewiesen werden kann – und möglicherweise robuster.“ [than other biomarkers] da es DNA-basiert ist.“
Dies sind wichtige Faktoren, insbesondere wenn wir über gesundheitliche Chancengleichheit in der Präzisionsmedizin nachdenken. „In Ländern oder sogar ländlichen Gebieten der USA, in denen Infrastruktur und Ressourcen begrenzter sein können, wissen wir, dass es große Unterschiede bei den Krebstodesfällen gibt“, fügte sie hinzu.
Jedoch, Eine der größten Herausforderungen dieser Art von Studie ist die begrenzte Stichprobengröße, da in der vorliegenden Studie nur 46 Patienten überwacht wurden. Han wies darauf hin, dass die Wirksamkeit der 5hmC-Signatur als Biomarker zur Vorhersage einer Azacitidin-Behandlung „die Untermauerung durch eine größere, prospektive Studie rechtfertigt“. Darüber hinaus besteht die Notwendigkeit, kostengünstige Assays zum Nachweis der identifizierten 5hmC-Biomarker im klinischen Umfeld zu entwickeln.
Ein fortlaufendes Ziel für Han und sein Team ist die Anwendung epigenetischer 5hmC-Biomarker, um Forschern eine genauere Identifizierung zu ermöglichen, an welchen Patientengruppen bestimmte Medikamente getestet werden sollten. „Damit wollen wir einen sinnvollen Beitrag zur Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin leisten“, schloss er.
Referenz: Guanghao Liang et al., Zellzusammensetzung und 5hmC-Signatur sagen das Ansprechen der Behandlung von AML-Patienten auf Azacitidin in Kombination mit Chemotherapie voraus, Fortgeschrittene Wissenschaft (2023). DOI: 10.1002/advs.202300445
Bildnachweis des Beitrags: Olga Kononenko auf Unsplash
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