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Um Entzündungen bei IBD zu minimieren, haben Wissenschaftler ein synthetisches Enzym entwickelt, das mehrere problematische Wege nutzt.
Weltweit sind Millionen Menschen von einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) betroffen, einer Erkrankung, die erhebliche Beschwerden verursacht und die Lebensqualität beeinträchtigt. IBD ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, wobei die häufigsten Formen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind.
Obwohl die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind, hat eine Gruppe von Wissenschaftlern kürzlich in einem Bericht berichtet Artikel veröffentlicht in Klein wie sie mithilfe einer innovativen Therapie die IBD-Symptome bei Mäusen lindern konnten. Die Mäuse erholten sich schneller von einer Kolitis als die Kontrollgruppe und ebneten so den Weg für eine neue und wirksame IBD-Behandlung beim Menschen.
Um seinen neuen Ansatz zu entwickeln, untersuchte das Team der Hanyang-Universität in der Republik Korea die biologischen Wege bei der Entstehung von IBD. Bei Personen mit IBD kommt es zu einer Störung der normalen Funktion der Darmbarriere, die die Nährstoff- und Wasseraufnahme steuert und gleichzeitig schädliche Substanzen wie Bakterien und Toxine aus dem Darm fernhält.
In einem entzündlichen Zustand produzieren Zellen im Darm reaktive Sauerstoffspezies wie Wasserstoffperoxid, die oxidativen Stress verursachen, und setzen entzündungsfördernde Signalmoleküle frei, sogenannte Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), die den Zustand verschlechtern. Diese Prozesse schaffen eine herausfordernde Umgebung für den Körper, um ein gesundes Verdauungssystem aufrechtzuerhalten.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Menschen mit IBD eine Fehlregulation ihrer Darmmikrobiota haben, der vielfältigen Gemeinschaft von Mikroorganismen, die im Verdauungstrakt leben. Bei IBD kommt es zu einem Verlust der Zusammensetzungsvielfalt der Mikrobiota, was zu einer zunehmenden Rate schädlicher Bakterien führt, was zu mehr Entzündungen führt.
Behandlung von IBD mit Aurozyme
Aufgrund der Vielzahl beteiligter biologischer Faktoren ist IBD schwer zu behandeln. Mit der Idee, die wichtigsten Entzündungssignale bei IBD anzugehen, haben die Wissenschaftler der aktuellen Studie ein synthetisches Enzym oder Nanozym namens Aurozyme entwickelt, das bei dieser Krankheit häufig vorkommende reaktive Sauerstoffspezies in Wasser und Sauerstoff umwandelt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es DAMP-Signale blockiert, um Entzündungen zu verringern, was zu einer Normalisierung des Darmmikrobioms führt, was zur Genesung von Kolitissymptomen führt.
„Durch das Auffangen mehrerer Gefahrensignale bei Kolitis hilft Aurozyme bei der Wiederherstellung der beschädigten Darmbarrierefunktion, fördert dadurch das Gleichgewicht des Darmmikrobioms und erleichtert die Vermehrung nützlicher Bakterien, die zum Genesungsprozess bei Kolitispatienten beitragen“, sagte Dong Yun Lee, Professor am Fachbereich Bioingenieurwesen der Hanyang-Universität und Hauptautor der Studie.
Um reaktive Sauerstoffspezies aus dem entzündeten Gewebe zu entfernen, verwendeten Lee und das Team Goldnanopartikel, von denen bekannt ist, dass sie Wasserstoffperoxid verbrauchen, eines der wichtigsten oxidativen Moleküle, die bei IBD entstehen. Ein Problem besteht jedoch darin, dass Goldnanopartikel nach der Einnahme nicht lange genug im Magen-Darm-Trakt verbleiben, um die beabsichtigte therapeutische Wirkung zu entfalten, da sie auf ihrer Oberfläche die gleiche Ladung haben wie die Zellen in der inneren Darmwand, was sie abstoßen lässt gegenseitig.
Um dies zu verhindern, beschichteten die Wissenschaftler sie mit einer Substanz namens Glykol-Chitosan, deren chemische Eigenschaften dafür sorgen, dass sie an der inneren Schleimschicht des Darms „kleben“ bleibt. „Zunächst konzentrierten sich unsere Erwartungen auf die Nutzung der Peroxidase-ähnlichen Aktivität von Goldnanopartikeln zur Behandlung von Kolitis“, sagte Lee. „Durch unsere Forschung haben wir jedoch eine bemerkenswerte Entdeckung gemacht: Die Glykol-Chitosan-Beschichtung, die die Goldnanopartikel umgibt, schuf eine aminreiche Umgebung, die ihre Peroxidase-ähnliche Aktivität in eine äußerst vorteilhafte Katalase-ähnliche Aktivität umwandelte.“
Sowohl Peroxidase- als auch Katalase-Enzyme verbrauchen auf natürliche Weise Wasserstoffperoxid, die Nebenprodukte ihrer Reaktionen unterscheiden sich jedoch. Während Peroxidasen Hydroxylradikale produzieren, nachdem sie Wasserstoffperoxid abgebaut haben, das selbst schädlich für lebende Zellen sein kann, produzieren Katalasen Wasser und Sauerstoff. „Diese katalaseähnliche Aktivität [of our nanoparticles] spielte eine entscheidende Rolle bei der Reduzierung von Entzündungen und der Förderung der Gewebereparatur und übertraf unsere ursprünglichen Erwartungen“, fügte Lee hinzu. „Die Fähigkeit von Aurozyme, sein enzymatisches Verhalten zu ändern und schädliche Faktoren bei Kolitis zu bekämpfen, stellt einen Durchbruch auf dem Gebiet der Nanomedizin dar und bietet vielversprechende Möglichkeiten zur Behandlung der Erkrankung.“
Das Team wollte sein Nanozym weiter verbessern, damit es andere Aspekte von IBD angehen kann, beispielsweise die Hemmung eines bestimmten DAMP namens HMGB1, um den Entzündungszustand des Darms zu lindern. Dazu fügten sie zusätzlich zum Glykol-Chitosan eine zusätzliche Beschichtung hinzu, die ein Molekül namens Glycyrrhizin enthielt.
Diese Verbindung kommt in der Süßholzwurzel vor und bindet bekanntermaßen mit hoher Affinität an HMGB1, wodurch bei Verwendung in der Nanozyme-Therapie hoffentlich dessen entzündungsfördernde Wirkung im Darm unterbunden wird. „Durch die Konjugation von Glycyrrhizin mit der Glykol-Chitosan-Beschichtung erhält Aurozyme die Fähigkeit, HMGB1 effektiv abzufangen, was sein therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von Kolitis weiter steigert“, sagte Lee.
Nanozyme in der Klinik
Aurozyme oder jede andere Art der Nanozyme-Therapie wurden bisher nicht außerhalb von Tiermodellen getestet. Allerdings gibt es mehrere klinische Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Goldnanopartikeln als allgemeine Arzneimittelträger bewerten haben ihre Sicherheit beim Menschen nachgewiesen. „Ein Beispiel ist „NU-0129 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom oder Gliosarkom, die sich einer Operation unterziehen“ (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT03020017), bei dem es sich um einen ersten Versuch am Menschen handelt, um die Sicherheit von NU-0129 zu bestimmen, das aus Nukleinsäuren besteht, die auf der Oberfläche kleiner kugelförmiger Goldnanopartikel angeordnet sind“, sagte Lee.
Bevor mit Tests am Menschen begonnen wird, sind weitere präklinische Studien an Tiermodellen für Kolitis erforderlich, um die optimale Dosierung von Aurozyme, mögliche Nebenwirkungen und seine Wirksamkeit als Langzeittherapie zu bewerten, da es sich bei IBD um eine chronische Erkrankung handelt.
„Um die Sicherheit zu bewerten, sind umfassende toxikologische Studien erforderlich, und um den therapeutischen Nutzen zu bestätigen, sind strenge Wirksamkeitsstudien erforderlich“, sagte Lee. „Darüber hinaus ist auch die Entwicklung von groß angelegten Herstellungsprozessen für Proben für die klinische Forschung erforderlich.“
„Wenn praktische Lösungen entwickelt werden, könnten Nanozyme in naher Zukunft bald auf den menschlichen Körper angewendet werden“, fügte er hinzu.
Referenz: Hyung Shik Kim et al. Aurozyme: Ein revolutionäres Nanozym bei Kolitis, das Peroxidase-ähnliche in Katalase-ähnliche Aktivität umwandelt, Klein (2023). DOI: 10.1002/small.202302331
Bildnachweis des Beitrags: Pawel Czerwinski auf Unsplash
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